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無菌環(huán)境控制要點和技術(shù)實現(xiàn)

更新時間:2013-12-19   點擊次數(shù):3968次

 導(dǎo)讀:無菌環(huán)境控制要點和技術(shù)實現(xiàn) 隨著新版GMP的發(fā)布,大家面臨zui現(xiàn)實的問題是對硬件設(shè)施上要求的提高以及我們怎么來應(yīng)對它。新版GMP有兩個zui顯著變化,*個是要建立更加嚴格的質(zhì)量管理體系,其中包括偏差管理、控制、客戶投訴、產(chǎn)品召回、OS控制、不合格處理,內(nèi)部和外部審計等等,還有一個是對無菌生產(chǎn)環(huán)境的嚴格要求。我們知道維持一個生產(chǎn)環(huán)境,首先要靠技術(shù)手段去支撐,這其中包含了空調(diào)和潔凈室的技術(shù)。

 無菌環(huán)境控制要點和技術(shù)實現(xiàn)  我們要達到一個無菌的生產(chǎn)環(huán)境,大概要包含以下幾個方面,首先是空調(diào)系統(tǒng),空調(diào)系統(tǒng)作為實現(xiàn)潔凈室的很關(guān)鍵的技術(shù)手段。再一個是醫(yī)藥水系統(tǒng)、制藥氣系統(tǒng)和相關(guān)的一些管理上的措施。這底下就是為了實現(xiàn)一些自動化流程管理,加上一個計算機管理系統(tǒng)。根據(jù)PDA美國技術(shù)協(xié)會的技術(shù)報告,水系統(tǒng)和制藥系統(tǒng)的質(zhì)量監(jiān)測也應(yīng)該作為日常環(huán)境監(jiān)控計劃的一部分。有了一個很好的硬件設(shè)施,其實就是日常的管理程序,這也非常關(guān)鍵,這往往是GMP到現(xiàn)場檢查的重點中的重點,也是重大的否定項或者是不符合項。這是一個很典型的無菌生產(chǎn)管理上的流程,要達到一個無菌生產(chǎn)環(huán)境,大概會包含這幾樣。

    這是對無菌環(huán)境控制的管理措施,日常的環(huán)境管理計劃是核心,大概包含了以下幾項。

*個是人員的管理及培訓(xùn),比如說正確的更衣程序和培訓(xùn)。

第二個是有效的消毒措施和驗證。

第三個是進出控制區(qū)的物料清潔和滅菌消毒。

第四是良好的環(huán)境監(jiān)控計劃。

這是動態(tài)環(huán)境下環(huán)境監(jiān)控的zui小需要,新版GMP將環(huán)境分為四個級別,ABCD,如果大家不做醫(yī)藥這一行可能不一樣,其實大同小異。新版GMP將環(huán)境分為動態(tài)和靜態(tài),分成ABCD。A就是不管靜態(tài)還是動態(tài)要達到百級的標準,B的時候是靜態(tài)要達到百級,動態(tài)的時候要實現(xiàn)萬級;C就是動態(tài)的時候?qū)崿F(xiàn)10萬級,靜態(tài)實現(xiàn)萬級,D級是靜態(tài)沒要求,動態(tài)實現(xiàn)萬級。這是經(jīng)過日常監(jiān)控的需要監(jiān)測的一些參數(shù)和相關(guān)的監(jiān)測周期,其中包括了微生物、塵埃粒子和過濾器的監(jiān)測、溫濕度、壓差等等。

    我們知道從GMP的角度講,暖通系統(tǒng)關(guān)注于三個方面,*個是產(chǎn)品防護,主要是產(chǎn)品之間的交叉污染和防止產(chǎn)品被污染和滿足產(chǎn)品生產(chǎn)的物理環(huán)境。第二個是人員防護,比如我們通常采用的隔離器,保護人員操作和大進大出的過濾器等等。第三個是環(huán)境保護,比如說我們生產(chǎn)一些高復(fù)合型的物質(zhì),比如說頭孢和青霉素的生產(chǎn),它要設(shè)置相應(yīng)的過濾器或者是相應(yīng)的洗滌措施等等。這里可以看到,我大概把通過技術(shù)手段實現(xiàn)醫(yī)藥品生產(chǎn)的主要方法,大家可以在圖片里面看一下(見PPT),比如說儲存技術(shù),它在大氣之前要加入一些除塵技術(shù),比如大進大出的過濾器,還有一些洗滌劑。比如說固定生產(chǎn)的時候要過濾,過濾之后還是加一層洗滌措施等等。

    生產(chǎn)環(huán)境對產(chǎn)品質(zhì)量來說非常重要,要考慮的因素包括溫度、相對濕度、空氣潔凈度、壓差和風(fēng)速和氣流、微生物等等。新版GMP和歐盟系統(tǒng)上是一模一樣的,WHO對GMP的要求,把環(huán)境分為A、B、C、D四個級別,大家可以看一下,zui左邊的表是新版GMP的要求,右邊這張表是原來歐盟的要求,大家對比一下,一模一樣的。新版GMP將環(huán)境生產(chǎn)分為動態(tài)和靜態(tài),所謂靜態(tài)就是指設(shè)備沒有運行、無操作人員在現(xiàn)場,而所謂的動態(tài)就是操作人員對設(shè)備正常操作,當然不管是靜態(tài)還是動態(tài),空調(diào)系統(tǒng)還是要動起來。

    下面一個一個講,首先是溫度和相對濕度,新版GMP對溫度和相對濕度沒有像老版一樣提出一些具體的要求,只說了一句話,就是“滿足生產(chǎn)和工藝的需要”。還有一個是在做一些無菌生產(chǎn)環(huán)境的時候,加濕器不能成為污染。國內(nèi)很多藥廠經(jīng)常用加濕器,在國外的藥廠只要是無菌的生產(chǎn)車間,基本上都是用傳感器進行加濕,或者是用用一些不含化學(xué)添加劑的東西,因為過濾過程當中,要加入一些化學(xué)添加劑,這樣就有可能會對潔凈室的環(huán)境產(chǎn)生污染,特別是做藥品生產(chǎn)的環(huán)境。新版GMP對壓差的要求是足夠的壓差確保氣流不回流,以及氣差的三種類型,*種是很普通的壓差,第二種是正壓向的,第三種是兩邊往中間壓的。正壓我們一般是用于更衣和進物料的反沖,負壓都是用于廢物的反沖等等。

對于壓差來說,我們做設(shè)計的時候要考慮一些其他比較很復(fù)雜的情況,比如說設(shè)備動作和不動作的時候,有可能會對室內(nèi)的氣流平衡產(chǎn)生一些影響,比如說灌裝間的水導(dǎo),都會對氣流的平衡產(chǎn)生很大的影響,我們做設(shè)計的時候要充分考慮到采取一些技術(shù)手段,維持總量的平衡。壓差這個參數(shù),在藥廠來講是非常關(guān)鍵的參數(shù),對GMP來講也是非常關(guān)鍵的,如果壓差不合格,可能是一個嚴重的不符合項,或者是因為壓差的問題過不了GMP。做醫(yī)藥潔凈室,門要盡可能逆著氣流方向開,可能跟消防有點沖突,但是沒有辦法,因為壓差的布局是非常復(fù)雜的,如果門是順著氣流方向開,可能門就會比較費勁。

    這是常用過濾器的幾種級別,這個應(yīng)該大家都非常熟悉了,不多講。這是過濾器進行檢漏,我們都是用灌裝劑進行檢查。上游發(fā)力的DOP。這是對一臺進口的設(shè)備進行監(jiān)測,大概的過程非常簡單,就是把DOP的發(fā)射器在上游打入DOP的粒子,下游用塵埃粒子計數(shù)器進行計數(shù),下游再用令一臺塵埃粒子計數(shù)器進行取樣,然后取樣的過程當中,上游取樣加一個吸濕器,加粒子的門路吸濕1000倍,另外為了保護它的塵埃粒子進入激光板,這里不多講。

    這是一個開放式的RABS,所謂的RABS就是有限隔離,就是在不開門的情況下進行手動對照明的一些機械運營進行操控。這種開放式的RABS氣流是一個問題,也是難以達到的,這個問題非常普遍的現(xiàn)象。你看氣流是往下走的,如果我們說*,這里一般是A+B的背景,我們?nèi)绻?的動態(tài),你在B級區(qū)域氣流還沒下到回風(fēng)口這個位置,靜態(tài)的時候你是很難以達到的,因為氣流根本下不來。這個圖片是我們剛剛完成的一個開放式RABS的工程圖片。

    這種是傳統(tǒng)的大風(fēng)力的循環(huán)方式,跟手術(shù)室的大風(fēng)力循環(huán)差不多是一個道理,我覺得這種方式對氣流來講是非常好的,但是有一點因為傳統(tǒng)的大分力循環(huán)下,回風(fēng)口的開口面積要求高,這就牽扯到無菌區(qū)的布局。另外風(fēng)力的噪音和循環(huán)的噪音進入空調(diào)機房的布局,到底這個空調(diào)機房離車間有多遠,風(fēng)機離得越遠肯定噪音就越低。風(fēng)管的布局是做整體布局的時候看層高夠不夠,因為這種大風(fēng)力循環(huán),風(fēng)管體積還是非常大的,如果高度不夠就可能布置不下或者是對操作產(chǎn)生很大的影響。所以做概念設(shè)計的時候,不僅要考慮功用布局是合理,還要考慮系統(tǒng)運行的可用性和可維護性。懂工藝的當然zui更好了,但是懂工藝并不代表能考慮到真實的現(xiàn)場情況,我覺得這是非常關(guān)鍵的做設(shè)計人員應(yīng)該充分考慮的,要考慮到將來做維護的成本和方便性。

    這種方式是的,叫做封閉式的RABS,它整個的氣流,其實已經(jīng)和隔離器差不多了,整個灌裝過程是內(nèi)部循環(huán)的,外部的氣流基本上沒有任何影響。這是一臺封閉式的RABS,這里再說一下封閉式的RABS和隔離器基本上是一致的,關(guān)鍵的是密封的性能,比如說手套的性能或者是門的性能。像這種CWS的門就可能是很普通的鉸鏈然后造一些比較好的密封墊,像隔離器就不能這么做。這是一個正壓隔離器的流程圖,這上面整個一套結(jié)構(gòu)就是空調(diào)技術(shù),空調(diào)技術(shù)的目的是維持隔離器對外面的增壓,還有是把它操作上面的熱帶走。這是它整個的氣流,還有一種增壓隔離器是用于高活性控制和灌裝的隔離器,和剛才看到的隔離器*不同的地方是多了一個灌裝過濾器,而且是帶進帶出的灌裝過濾器,在這個位置。以后在更換隔離器的時候非常方便,這是我們正在安裝的一臺隔離器,在國內(nèi)大概是第二臺,這是一臺很正式的隔離器,像這太就是隔離器配套空調(diào)機組,這是一個帶進帶出的過濾器,裝在上方,這個隔離器還沒有安裝好。

    在醫(yī)藥項目上有一個層流的測試,這四個圖代表了不同的測試用的成本,像這個成本是zui大的,這臺設(shè)備非常昂貴,這個是zui簡單的。國內(nèi)新版GMP雖然說沒有明確說必須要安裝在線塵埃粒子監(jiān)控的要求,但在實際生產(chǎn)操作中,人工取樣非常繁瑣,工作量非常大,要考慮的問題很多,比如取樣設(shè)備怎樣進出無菌區(qū)。講一下無菌的概念。還有人員操作設(shè)備,對無菌生產(chǎn)環(huán)境是否會產(chǎn)生污染等等。如果能安裝一套在線系統(tǒng),會大大減少人員操作的工作量??匆幌逻@是新版GMP對塵埃粒子監(jiān)控的一些說法、描述,像這些都是原版的歐盟對塵埃粒子監(jiān)控的距離要求。其中歸納了一下,就是說B級區(qū)是否要安裝,我覺得這要看情況,灌裝的B級背景有些地方是有必要去安裝的,比如說灌裝間A+B的背景區(qū)、走廊的背景區(qū),走廊上我個人的意見是不需要安裝,或者是進灌裝區(qū)的緩沖間,我覺得這樣的房間是不需要安裝的。還有是采樣是否是一個立方,我覺得不需要一個立方,因為你要等到采樣一個立方的時候36分鐘已經(jīng)過去了,一般我們采樣的數(shù)據(jù)是28分鐘,這些36分鐘什么情況都有可能發(fā)生,這中間的過程當中它的環(huán)境是否合格,誰也不知道,所以我覺得時間上要有一個相對合理的設(shè)定值。這一點在歐盟的GMP當中,第12條,大家看一下,有一個非常的描述,就是說正常的采樣量和正常監(jiān)控的采樣量和我們實際的采樣量是可以不同的。歐盟GMP和新版GMP當中還有一點不同,就是歐盟GMP當中的第13條,關(guān)于電子商對無菌材料操作的問題進行了參數(shù),認為時間的操作是可以接受的,這一點在新版GMP當中沒有進行描述,但在實際操作中確實有這樣的情況存在。這是ISPE無菌生產(chǎn)指導(dǎo)當中對連續(xù)取樣、在線監(jiān)測系統(tǒng),它也認為這是一個強烈推薦要裝的東西,但這樣對生產(chǎn)企業(yè)的成本會提出更高的要求。

    這是一個典型的環(huán)境在線監(jiān)控系統(tǒng)圖,大家可以看一下,溫濕度壓差、塵埃粒子、控制機構(gòu)、顯示機構(gòu),包括出氣系統(tǒng),當然也有可能作為整體在線監(jiān)控系統(tǒng)的一部分。這是一個擴大版的無菌環(huán)境在線監(jiān)控系統(tǒng),大家可以看一下這張圖不是在這里編出來,而是根據(jù)美國注冊協(xié)會第13項關(guān)于行業(yè)監(jiān)測系統(tǒng)的監(jiān)測項,水系統(tǒng)的指標也應(yīng)該作為藥廠日常環(huán)境監(jiān)控計劃的一部分。比如說PH、TOC、流量、水溫等等,都要納入日常環(huán)境監(jiān)控計劃一部分。所有用于潔凈室安裝的自動化系統(tǒng),應(yīng)該是考慮到人員進行消毒、擦試的方便。這是一個典型的一臺灌裝機的在線監(jiān)控系統(tǒng)的位置,比如說制藥系統(tǒng)出口的位置,門的位置,包括灌裝頭上方的位置。如果要通過認證,很多人會提出這樣的疑問,就是灌裝的采樣圖位置在哪個地方比較合適,這樣我們做工程比較靈活,我們該做了一個高度可調(diào)的程序,如果以后檢查官對它有異議,我們可以馬上進行調(diào)整。還有浮游菌和在線取樣這塊,因為菌是取樣之后進行培養(yǎng)的,目前的技術(shù)如果要考慮低成本,只能說進行在線取樣,然后再拿來進行培養(yǎng),這是在線取樣。

這一個是VHP技術(shù),這是目前非?;鸬囊粋€技術(shù),這四張圖代表了四個不同的應(yīng)用,一個是大空間消毒,還有一個是物料反沖室,還有一個VHP的應(yīng)用,還有一個是隔離應(yīng)用。這是VHP應(yīng)用非常重要的兩張表,左邊這張表是針對某具體的微生物的遞值圖表或者是90%殺滅細菌的圖表,VHP的濃度越高,殺滅微生物的時間越短,它是迄今為止發(fā)生的低溫滅菌技術(shù),可以對常溫和極短的時間內(nèi)對微生物真正做到殺菌,做到滅菌。右邊這張圖反應(yīng)了VHP在相應(yīng)的空氣含濕量和溫度調(diào)節(jié)量達到的zui大的溫度,因為目前限制VHP應(yīng)用的zui大挑戰(zhàn)就是容易凝結(jié),因為凝結(jié)下來的VHP濃度是,這樣會對一些物體的表面產(chǎn)生腐蝕,行強的氧化性。所以你在滅菌的過程中要充分地考慮到它的溫濕度。這是VHP進行一些房間滅菌的圖表,這是它的原理。原理在這里就不講了,因為時間關(guān)系。我們就說大空間消毒,目前為止大空間消毒的應(yīng)用并不成熟,主要體現(xiàn)在為了防止VHP的凝結(jié)需要將環(huán)境的溫度或者是空氣的含濕量降到很低,需要將房間大規(guī)模地除濕,并且在保證滅菌的過程當中,空氣的溫度和相對濕度要確保VHP不發(fā)生凝結(jié),像我剛才說的如果一凝結(jié),它的VHP的濃度就是,會對相關(guān)的物質(zhì)表面產(chǎn)生強烈的腐蝕性。還有一個是VHP進行滅菌的時候,為了保證它的濃度的均勻性,要設(shè)置一些相關(guān)的手段,比如說電風(fēng)扇的方式,在它制冷充分的時候混合均勻。這是VHP進行滅菌的時候一些常用的技術(shù)手段,進行濃度和效果進行監(jiān)測,有手段的監(jiān)測,有這種在線式的,還有是化學(xué)指示劑,還有是對微生物的殺滅有效性進行的有效性驗證的生物指示劑。這是日常環(huán)境的監(jiān)控,日常歡迎監(jiān)控和空調(diào)系統(tǒng)的性能應(yīng)用這一塊做的項目是一樣的,只不過取樣有點不同。我們zui主要關(guān)注它的微生物。

    日常環(huán)境監(jiān)控zui主要包括一些相關(guān)的溫濕度和壓差的測試,這是一些測試的儀表,包括所支持的壓差和在線監(jiān)控的壓差。塵埃粒子,塵埃粒子計數(shù)器我們目前在醫(yī)院項目經(jīng)常用的是在線式的,還有這種手持式(手持式塵埃粒子計數(shù)器)的。還有一些可見的微生物,可見的微生物我們一般都要拿培養(yǎng)基進行取樣,培養(yǎng)基的選樣也有很大的區(qū)別的,通常我們用普遍生長的培養(yǎng)泥測菌的總數(shù),如果你用特定菌測試的話要使用特定的培養(yǎng)泥,比如說測定一些真菌就要用到一些沙氏葡萄糖瓊脂等等。根據(jù)不同的要取樣的類別不同,選用不同的培養(yǎng)基,這是常用的一些培養(yǎng)泥,大概給大家分一下,在藥廠里常用的培養(yǎng)泥我們大概分為幾類,一類是普通的車間用的培養(yǎng)基,還有的是一些特殊類的,比如青霉素、頭孢類使用的特定培養(yǎng)泥,要加入相應(yīng)的青霉素酶來抑制青霉素本身的抑菌成份,來保證取樣結(jié)果的性。還有一些是針對特定菌的,比如說測真菌的,比如說你衣服表面取樣的話,因為衣服水洗,水洗可能長霉菌,霉菌屬于真菌一類,就有可能需要一些特定的培養(yǎng)基來進行取樣。所以批次的培養(yǎng)在放行之前要進行測試和陽性挑戰(zhàn)性,培基的時間與溫度是根據(jù)所使用的培養(yǎng)基進行選擇的。

    大概對藥廠里的微生物取樣可以分為以下幾類,一個是沉降菌菌,一個是浮游菌,還有表面擦試,再一個就是人員監(jiān)控,人員監(jiān)控包含衣服和手套。這是成長菌的常用方法,成長菌不能進行定量測試,只能是半定量,因為它不是一個主動式的方式,這是將表面鋪入在事先經(jīng)過驗證的時間內(nèi),一般是90毫米的培養(yǎng)皿,標準的培養(yǎng)皿,將它放到桌子上,通過一定的時間讓菌自己做到培養(yǎng)皿的表面上。鋪的過程可能會導(dǎo)致脫水現(xiàn)象,所以說培養(yǎng)基的使用時間也要進行驗證,因為培養(yǎng)基本身是帶水分的,出去時間長了水分可能會干掉。這是浮游菌的測試,浮游菌的測試大概可以分為常用的以下幾樣,一種是常用的上網(wǎng)式,這是目前用得zui多的,還有一種是夾縫式的。再一個是凝膠膜固定,它的一層凝膠過濾,還有一種是離心式的,這幾種培養(yǎng)泥的測試,它的培養(yǎng)基都是圓形的碟狀的培養(yǎng)皿,像這種培養(yǎng)基就是條帶狀的,把它分布于圓盤的四周,讓它通過出氣的時候,通過離心力這樣的空氣甩到培養(yǎng)基的表面上,測試時基本上達到培養(yǎng)基培養(yǎng)。這是表面取樣,無菌灌裝的過程表面取樣,一般我們都是在灌裝結(jié)束后進行,取樣皿的位置充分考慮到風(fēng)險的大小,比如說常用的一些位置,墻面、地面、控制面板,門把手、閥門的手柄、寫字臺、灌裝的針頭、交叉的容器,門、軟綿等等,包括鑷子,還有筆、紙、、小車、電源插座、監(jiān)測的設(shè)備、瓶子等等、灌裝材料的袋子,凡是進入無菌區(qū)的物體,要考慮它的風(fēng)險到底有多大。如果表面沾菌,對無菌操作的生產(chǎn)帶來的風(fēng)險是蠻大的,所以要對相關(guān)的一些物體表面進行取樣。表面取樣的方法我們一般都是用接觸碟,這也是在醫(yī)院里采用的方式,一般直徑是55個毫米。還有一個是用棉簽進行取樣一般的情況盡可能地使用接觸疊碟取樣,那種測試比較方便,而且結(jié)果是比較的,棉簽對人員的操作要求比較高。一般來說難以接觸的地方,人難以碰到的地方拿棉簽去擦。再一個是衣服和手套要進行取樣,因為人是zui大的污染源,在無菌操作的時候人應(yīng)該zui少,所以人也應(yīng)該作為環(huán)境監(jiān)測的一部分,我們一般是在生產(chǎn)結(jié)束后對操作人員的手套和衣服進行取樣,取樣的東西是剛才給大家看到的培養(yǎng)皿,手指,人在出去之前將五指在培養(yǎng)皿上拿手指輕輕地按一下,手指進行取樣。衣服的取樣位置包含了前胸、前額、口罩、前臂、防護罩等等。一般口罩位置的菌接觸限度可以相應(yīng)地提高一點。

  解疑1、提到有毒的排風(fēng)系統(tǒng)用的帶進帶出的過濾器,如果現(xiàn)在做的實際工作中甲方為了節(jié)能把有毒系統(tǒng)做成回風(fēng)系統(tǒng),如果裝載空調(diào),這樣怎樣實現(xiàn)一個安裝和裝灌?

   就是在回風(fēng)口的位置,這個帶進帶出的過濾器是進空調(diào)之前的回風(fēng)口前裝在自己做的一個箱子里,因為本身它的回風(fēng)強度要足夠。

裝在什么管道上? 不是管道,要比管道粗,自己做的一個箱子。比如說你買了之后可能長度不夠就要自己做相應(yīng)的箱子,要不然就跟相應(yīng)的空調(diào)機組廠商協(xié)商怎么把這東西做進去,總之這東西買了不可能直接用。

  解疑2、現(xiàn)在實際工程用的系統(tǒng)非常龐大,很可能到三四萬立方米的回風(fēng)量,這樣做帶進帶出的就很困難。那應(yīng)該在整個系統(tǒng)中分出來,整體的空調(diào)機房的布局要分離一下,分成小型的箱子。要不然就是將它分為很多的小機管。

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